當時黃河泛濫，朱衡力主開新河，與潘季馴意見相左。
嘉靖四十五年初，朝廷遣工科給事中何起鳴勘河。
潘季馴仍力請恢復黃河和大運河故道未被采納，在他的一再請求之下，才同意恢復留城以下運河舊道五十余里。
留城以上運河改道昭陽湖東岸，開南陽至留城新河一百四十余里。
在新河基本竣工后，潘季馴又疏請勘查黃河上游情況，因朱衡不同意而作罷，旋即因丁母憂而離職。
丁憂在家，潘季馴就教子讀書，同年，新河工成，潘季馴進升都察院右副都御史。
直到隆慶四年，潘季馴復職再次督造河工，最后因漕船漂沒而遭到彈劾罷職。
雖然在治河之事上屢遭打擊，但他人生際遇可以起起伏伏，可沿河兩岸數以百萬記百姓卻不能。
這些年，他雖賦閑在家，可也一直在思考黃河治水之法。
兩次治河，他對黃河泛濫不可治的原由已經非常清楚，可卻也因此束手無策。
隨即，他只能一邊翻閱各種古籍，了解古代治水之法為參考，同時也時刻關注水情。
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